Martes, 3 de octubre de 2023.Se ha conocido hace escasas horas que el Instituto Karolinska de Estocolmo (Suecia) otorgaba el premio Nobel de Fisiología o Medicina en esta edición de 2023 a la bioquímica húngara Katalin Karikó y el inmunólogo estadounidense Drew Weissman por la vacuna contra la covid basada en ARN mensajero.
Sin lugar a dudas, el desarrollo fulgurante de esta estrategia de vacunación merece el galardón, y ha supuesto un hito en la historia de la medicina reciente. Apenas 40 días después de que se tuviera toda la información genética del SARS-CoV-2 aislado en Wuhan, la compañía Moderna ya disponía del prototipo de la vacuna de ARN para la covid-19. Este paso de gigante fue posible gracias al trabajo desarrollado durante décadas por los dos científicos ganadores del Nobel este año.
¿En qué se distingue esta vacuna frente a vacunas previas?
La diferencia fundamental es la sustancia que se inocula. En todas las vacunas anteriores, básicamente se introducía el agente infeccioso completo (alterado o inactivado) o porciones proteicas del mismo. En la vacuna para la covid-19 se ha inoculado material genético (en concreto ARN mensajero) del virus SARS-CoV-2 con algunas modificaciones.
Karikó y Weissman han trabajado durante décadas para que esto sea posible. Porque esta molécula de ARN tenía dos grandes problemas para ser utilizada en la terapia de vacunas: es de una extrema inestabilidad (se descompone casi con tan solo mirarla) y al ponerla en contacto con las células humanas producía graves reacciones inflamatorias, ya que el sistema inmunitario reacciona frente al ARN de un modo muy fuerte.
Justamente salvar estos dos problemas ha sido una de las grandes contribuciones de los dos investigadores:
- Por una parte se han realizado modificaciones en los dos extremos de la molécula para que esta sea más estable.
- Por otra parte se le ha cambiado una de las cuatro “letras de la vida”, que en el caso del ARN son “A”, “G”, “C” y “U”. Como esta última es la que produce una hiperactivación del sistema inmunitario, modificarla solventa perfectamente el problema, reduciendo la inflamación.
Otro gran hallazgo de Karikó y Weissmann fue el envoltorio que crearon para que las moléculas de ARN pudieran entrar en nuestras células. Años de desarrollo han permitido que estas “burbujas de grasas” (nanopartículas lipídicas) se fusionen con la membrana de nuestras células y se pueda introducir la molécula de ARN.
¿Como es el proceso de vacunación?
El funcionamiento de la vacunación es un hito en el conocimiento: por primera vez se consigue que nuestras células “fabriquen” las proteínas del virus, en vez de inocular el virus completo o alguna de sus proteínas. Este proceso hace que se active nuestro sistema inmunitario de un modo más potente, porque no solo pone en marcha nuestras defensas especializadas, sino que también las de primera línea reaccionan frente al RNA. Este es uno de los motivos por el que estas vacunas resultan más reactivas.
Además, el hecho de que se inyecte material genético –que no modifica ni puede modificar nuestros propios genes, porque a diferencia del ADN no se integra en el núcleo celular– hace que precisemos menos cantidad de la molécula que en otras vacunaciones.
El proceso completo está esquematizado y se entiende muy bien en este vídeo que he realizado para un curso de vacunación (que aún no está impartiéndose), que nos aclara perfectamente cualquier duda.
La molécula de la vida
El ARN se considera como la molécula más antigua que existe con capacidad para generar “vida” a partir de un caldo o sopa ancestral, y que por acción de las situaciones ambientales térmicas y las radiaciones conseguiría eventualmente “autorreproducirse”. Qué casualidad que justamente dediqué mi trabajo final de la asignatura de Biofísica en la Licenciatura de Biología a hacer una simulación programada de cómo estas moléculas se podrían reproducir en aquellas situaciones primitivas.
Hay varios subtipos de molécula de ARN:
- La destinada a la fabricación de las proteínas, que construye unas potentes máquinas de síntesis llamadas “ribosomas”.
- La destinada a añadir un nuevo eslabón de cada proteína, que se denomina ARN de transferencia.
- La destinada a la mensajería, que pasa la información del núcleo para fabricar las proteínas. Es justamente la que se ha utilizado en estas vacunas.
A diferencia de la otra molécula genética (ADN), el ARN es de cadena simple y únicamente tiene la información final, imprescindible para fabricar las proteínas. El ADN, además de ser de cadena doble, contiene no solo la información anterior, sino mucha otra que es necesaria para la célula y para su función, pero que se puede obviar en el proceso de sintetizar proteínas.
Conviene recordar que estas dos moléculas genéticas, ADN y ARN, se componen a su vez de cuatro moléculas básicas que, puestas consecutivas como una cadena con cuatro tipos de eslabones (AAUGCUGUUCUAUAGAUAGCCCGUA), construyen todo el código de nuestra vida. En un complejísimo código cuya secuencia completa ha sido publicada muy recientemente. Así que de nuevo, sí, son las moléculas más básicas de la vida.
Una técnica que promete mucha más “vida” para el futuro
La terapia con ARN no ha comenzado con estas vacunas, disponibles gracias a Karikó y Weissman y que han salvado millones de vidas. Esa molécula se ha utilizado para otras finalidades y con otras preparaciones previas. El gran logro aquí ha sido el empaquetar estas moléculas tan grandes. Así, se han utilizado desde hace ya algunos años tanto los RNA de interferencia como los llamados “nucleótidos antisentido”, que bloquean la maquinaria celular en diversas enfermedades. Pero nunca producían la síntesis de nuevas proteínas.
Una de las vacunas españolas en desarrollo, la de Luis Enjuanes e Isabel Sola, constituye una mejora sobre este diseño de las de BioNtech y Moderna. Por dos razones: contiene el material genético del virus completo (y no solo el fragmento de la proteína espiga), y además se podrá autocopiar en nuestras células de modo controlado. Su administración sería diferente de las actuales, por vía intranasal.
Con los cambios introducidos gracias al trabajo de los premiados, al menos la compañía Moderna está desarrollando desde hace años decenas de productos que incluyen vacunas para muchos otros agentes infecciosos –incluido el VIH, que hasta ahora se ha resistido–, tratamientos para otras enfermedades inmunitarias y terapias antitumorales. El desarrollo de Karikó y Weissman sin duda ha supuesto un antes y un después en la medicina personalizada. Porque, además, el ARN se puede modificar en muy pocos días en el laboratorio, y escalarse la nueva molécula a producción industrial con celeridad. Esto permitirá que las vacunas estén actualizadas para las variantes circulantes más frecuentes.
Y queda aún un reto importante para esta estrategia vacunal: conseguir preparaciones más estables que no necesiten refrigerarse a muchos grados bajo cero, pues esto dificulta enormemente su distribución masiva y la conservación en países en vías de desarrollo.
Alfredo Corell Almuzara es Catedrático de inmunología, Universidad de Sevilla
Quizás nunca haya escuchado hablar de Katalin Karikó, pero gracias a ella tenemos las vacunas de ARN mensajero (ARNm) contra la covid-19 (producidas por Moderna y Pfizer/BioNTech). Sin la perseverancia de esta científica, miles de millones de dosis no habrían sido ya administradas. Como puede imaginar, llegar hasta este punto no fue un camino sencillo.
Todo comenzó en 1955, cuando Katalin Karikó nació en la ciudad húngara de nombre impronunciable: Kisújszállás. Desde su infancia las condiciones económicas fueron complicadas. En la década de los 50 del siglo pasado Hungría todavía sentía la devastación tras la Segunda Guerra Mundial mientras la ocupación soviética controlaba el país.
Karikó y su familia vivían en una casa de adobe sin electricidad ni agua corriente. A la investigadora parece no haberle importado: “Tuve una infancia feliz, teníamos comida sobre la mesa y una familia amorosa”, aseguraba a la revista Lifestyle Magazine. A pesar de las carencias, completó sus estudios y obtuvo su doctorado en la Universidad de Szeged, donde trabajó como becaria posdoctoral.
Un nuevo comienzo
Después de haber formado una familia y de que el laboratorio en el que trabajaba se quedara sin fondos, Karikó decidió mudarse a Estados Unidos en los años 80. Para cumplir su sueño tuvo que vender su vehículo (por el equivalente a 1 000 dólares) y ocultar el dinero dentro de un peluche de su hija, ya que no se permitía salir del país con más de 100 dólares.
Llegó a Estados Unidos con una idea de investigación que nunca abandonaría: el uso de la molécula de ARN mensajero con fines terapéuticos. El ARN mensajero es el ácido nucleico que lleva la información para producir proteínas con ayuda de la maquinaria celular. Son las instrucciones que indican los componentes y orden de las proteínas. Dicho mensaje está escrito con las letras que representan la adenina (A), el uracilo (U), la citosina (C) y la guanina (G).
El ARN es una molécula inestable y frágil. Irónicamente, así fueron los primeros años de Karikó en Estados Unidos, pero ella nunca fue frágil. Entre 1985 y 1988 trabajó en la Universidad Temple como investigadora posdoctoral. De 1988 a 1989, en la Universidad de Servicios Uniformados de Ciencias de la Salud. En 1989 comenzó a trabajar como profesora e investigadora en la Universidad de Pensilvania. Allí buscó financiación para sus investigaciones, pero no la obtuvo.
Nadie confiaba en el potencial del ARN mensajero.
Debido a la falta de dinero, la Universidad de Pensilvania no renovó su contrato en 1995. Pese a esto, aceptó regresar a la posición de investigadora posdoctoral sin la disposición de un laboratorio propio.
Un encuentro fortuito
Antes de internet las revistas que publican los artículos científicos llegaban a los institutos, donde tenían que ser fotocopiadas para ser leídas por todos los investigadores. Justo en el cuarto de la fotocopiadora fue donde Karikó conoció a Drew Weissman. Intercambiaron un par de frases sobre sus líneas de investigación y acordaron comenzar una colaboración académica.
Fue el inicio de una interacción que cambiaría la vida de ambos científicos.
En 1998 comenzaron a realizar experimentos juntos. Weissman era experto en células dendríticas, que capturan moléculas de microbios y se las presentan a otras células del sistema inmunitario para establecer una mejor defensa. Karikó, en la producción in vitro de moléculas de ARN.
El objetivo era muy claro. En vez de inyectar el virus inactivado o atenuado, introducirían el ARN mensajero con las instrucciones para que, durante un breve tiempo, las células del ratón produjeran una proteína del virus. Al entrar en contacto con dicha proteína, el sistema inmunitario del ratón se activaría de manera muy similar a si estuviese infectado con el virus real.
Los primeros resultados fueron desalentadores. “Lo que observamos fue que el pelaje de los ratones se alteró, los ratones se encorvaron, dejaron de comer y correr. No estaban felices. Resultó que el sistema inmunitario reconoce a los microorganismos invasores detectando su ARN mensajero y respondiendo con inflamación”, recuerdan Karikó y Weismann.
Hasta 2017 se habían documentado 214 especies de virus de ARN que infectaran humanos. El sistema inmunitario es muy sensible al ARN exógeno –no propio de la célula–, ya que puede significar una infección viral. El mismo sistema está presente en ratones.
Karikó se preguntaba: “(Si) cada célula de nuestro cuerpo (o de los ratones) produce ARN mensajero y el sistema inmunitario finge no verlo. ¿Qué hace diferente al que yo hice?”, comentó en un artículo publicado en The New York Times.
Comenzaron a estudiar cómo evitar la respuesta inflamatoria. Para ello probaron con otros tipos de ARN presentes en mamíferos y encontraron que no todos los tipos de ARN generaban la misma reacción. Particularmente el ARN de transferencia (ARNt), una molécula que actúa como adaptador entre el mensaje que lleva el ARNm y los aminoácidos con los que se forman las proteínas en la célula, no activaba las células dendríticas.
Así engañaron al sistema inmunitario
Los resultados obtenidos con el ARN de transferencia, y el profundo conocimiento de Karikó sobre la química del ARN, le dieron la idea de modificar los bloques del ARN mensajero. Buscaba preservar el mensaje pero sin ser reconocido por nuestro cuerpo como ARN exógeno. Realizar un cambio silencioso.
Karikó realizó este cambio en la uridina (uracilo, una de las letras del ARN, unido a una molécula de azúcar), por una molécula que presenta un sutil cambio en la configuración de sus átomos, la pseudouridina.
En 2005 Karikó y Weissman mostraron que la modificación de pseudouridina por uridina permite que el ARN mensajero cumpla su función al producir una proteína deseada pero sin activar las células dendríticas. Lograron engañar al sistema inmunitario.
Después de ser rechazados en múltiples ocasiones, publicaron sus resultados en la revista Immunity. Este descubrimiento innovador pasó inadvertido para la mayoría de los científicos, quienes no reconocieron el valor terapéutico de esta modificación.
Un resultado inesperado para Weissman, quien en ese entonces pronosticó a Karikó: “El teléfono sonará hasta ser descolgado, la gente nos pedirá ayuda con el ARN. Seremos invitados a dar charlas”. No ocurrió en ese momento.
Al cabo de los años, el mundo se daría cuenta del potencial terapéutico del ARN mensajero.
Con trabajos posteriores, Karikó y Weissman lograron demostrar que la incorporación de pseudouridina en el ARN mensajero no solo reducía su capacidad de activar el sistema inmunitario, sino que incrementaba la cantidad de proteína producida.
El desarrollo clínico de vacunas de ARN mensajero era cuestión de tiempo. Cuando la humanidad se enfrentó a la covid-19, fue un ingrediente primordial de la vacuna.
Futuro esperanzador
La técnica del ARN mensajero para generar vacunas ha probado ser una excelente herramienta. Eso gracias a su rápido desarrollo y su alta eficacia. Recordemos que la vacuna de Moderna fue diseñada en dos días y obtenida en cuatro semanas.
Para poner esos datos en perspectiva, en el caso de la vacuna contra la tuberculosis, Calmette y Guerín invirtieron 13 años para desarrollar su famoso bacilo atenuado (BCG). La rapidez en el desarrollo también favorece el diseño de nuevas vacunas en contra de las distintas variantes de los virus.
A día de hoy se han iniciado casi dos centenares ensayos clínicos utilizando la técnica del ARN mensajero para combatir enfermedades infecciosas. En el caso particular de vacunas, están en marcha pruebas contra el zika, VIH, dengue, cáncer y malaria.
Hoy en día es muy fácil vislumbrar el potencial que tiene la molécula de ARN mensajero. Sin embargo, durante décadas Katalin Karikó recibió una negativa tras otra para financiar sus experimentos. Pero, gracias a su perseverancia, su mente crítica y su pasión por la ciencia, logró cambiar el paradigma y colocar los reflectores sobre el ARN mensajero. Méritos que le han llevado a ser galardonada con el premio Nobel de Medicina y Fisiología 2023, junto a Drew Weissman.
Kevin Navarrete es Investigador en el laboratorio de Biología Molecular de bacterias patógenas, Instituto de Microbiología, Praga, Czech Academy of Sciences, y Yersain Ely Keller de la Rosa, Maestro en Ciencias Bioquímicas, Universidad Nacional Autónoma de México (UNAM)
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